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药品不良反应信息通报(第19期)
作者:佚名
   编者按:   药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》(以下简称《通报》)公开发布以来,对推动我国药品不良反应监测工作,保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。  本期通报为阿昔洛韦安全性问题专刊。阿昔洛韦治疗单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的常用药物,国家药品不良反应监测中心曾于2006年9月,在第十一期《通报》中对其引起急性肾功能衰竭等不良反应情况进行了通报。此后,我中心一直高度关注该品种的安全性问题,尤其是与用药相关的急性肾功能损害。  目前,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示,急性肾功能损害的问题依然突出。为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解此情况,本期以专刊再次发布信息通报,旨在提醒广大临床医师在选择用药时,应进行充分的效益/风险分析,并在用药过程中密切关注其严重不良反应;相关生产企业应对阿昔洛韦引起急性肾功能损害的发生机制进行深入研究,综合评价该品种的效益/风险,及时采取有效措施,最大程度减少同类药品不良反应的重复发生,保障公众的用药安全。  国家药品不良反应监测中心将继续关注该品种的安全性问题,及时反馈相关信息,从而为保障公众用药安全发挥应有的作用。               警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害   阿昔洛韦,为合成的核苷类抗病毒药,体内和体外对单纯性疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)、Ⅱ型(HSV-2)及水痘-带状疱疹病毒(VZV)均有抑制作用。临床用于治疗单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病。   2006年9月,国家药品不良反应监测中心(以下简称“国家中心”)对阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭(ARF)相关安全性问题进行了通报。自通报发布至2008年11月30日,国家中心又收到有关阿昔洛韦的不良反应/事件报告4430余例,其中,急性肾功能损害(肌酐>2mg/dL)不良反应/事件报告63例,其他有关泌尿系统损害的不良反应/事件报告43例。具体表现为:肾功能损害84例次,急性肾损害3例次,间质性肾炎1例次,肾绞痛10例次,血尿20例次,蛋白尿5例次,尿频4例次,少尿5例次,无尿1例次。急性肾损害的问题依然突出,且不合理用药状况未得到明显改善。   一、急性肾功能损害病例情况分析  (一)报告来源  63例病例来自浙江、江西、安徽、宁夏、北京、山东、福建、广东、重庆、云南、河北、上海等21个省、自治区、直辖市。   (二)患者情况  1.性别:63例病例报告中,女性18例,男性45例。由于例数较少,加之现有报告系统的局限,尚不能判断性别因素是否存在差异。  2.年龄:<18岁 3例,18-60岁 50例,>60岁 9例,不详1例,平均年龄42岁,其中儿童用药2例。  3.原患疾病:主要为带状疱疹、生殖器疱疹、口唇单纯性疱疹、急性上呼吸道感染等,既往肝肾功能正常。  4.用药原因:主要为带状疱疹、生殖器疱疹、口唇单纯性疱疹、急性上呼吸道感染、病毒性脑炎、结肠炎等。   (三)用药情况  1.用法用量  63例病例报告中,均为静脉给药,用药剂量在0.25-2.0g之间不等,其中1例为静脉加口服联合给药。  2.用药次数  每日1次给药55例,每日2次给药4例,每日3次给药4例。  3.合并用药情况  病例中标识单独用药的49例,合并用药14例,主要并用药品为头孢哌酮钠/舒巴坦、左氧氟沙星、阿洛西林钠、盐酸去甲万古霉素、复方新诺明等抗菌药。   (四)不良反应情况  1.不良反应临床表现  不良反应主要表现为恶心、呕吐,肾区疼痛、腰痛、腹痛,血尿、发热等。  2.不良反应发生时间  用药到急性肾功能损害发生时间:<1天 38例,<2天 9例,<3天 6例,<一周 8例,>一周2例(1例7天,1例10天)。  3.不良反应结果  好转36例,治愈24例,填表时尚未好转3例。   二、急性肾功能损害病例中不合理用药情况分析  国家药品不良反应监测中心数据库中的资料显示,63例急性肾功能损害病例中,47例存在不合理使用阿昔洛韦的情况,部分病例同时存在多种不合理用药情况。  1.超适应症使用  阿昔洛韦说明书中明确提示:适用于单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘的治疗。但国家中心数据库显示,63例急性肾功能损害病例中超适应症使用7例,占10.9%,主要超适应症情况有急性上呼吸道感染、病毒性脑炎、结肠炎等。  2.用法用量不当  阿昔洛韦说明书中明确提示:成人常用量,按体重一次5—10mg/kg,隔8小时滴注1次,共5—10日,成人一日最高剂量按体重为30mg/kg,每8小时不可超过20 mg/kg;小儿常用量,按体表面积一次250mg-500mg /m2或按体重一次10mg/kg,一日3次,隔8小时滴注1次,共5-10日,小儿最高剂量为每8小时按体表面积500mg/m2。反之,快速静脉注射、给予过高的剂量,阿昔洛韦会因其在肾小管中的浓度过大而结晶沉淀导致肌酐及血尿素氮升高而继发引起的肾衰。  但国家中心数据库显示,63例急性肾功能损害病例中超剂量使用情况严重。63例病例中超剂量使用41例,占急性肾功能损害病例占65.1%。其中单次剂量超过推荐剂量10%-30%者9例,单次剂量超过推荐剂量30%-60%者14例,单次剂量超过推荐剂量60%-90%者11例,单次剂量超过推荐剂量90%者7例,个别病例单次超剂量达2倍以上。同时,给药次数不合理情况严重,63例急性肾功能损害病例中每日1次给药者56例,每日2次给药者4例,均不符合说明书中一日3次、隔8小时滴注1次的要求。不合理的减少给药次数而增加每次使用剂量,不仅更易导致肾功能损害,而且不能维持有效的血药浓度。  3.给药浓度过高  阿昔洛韦说明书中有关药液的配制明确提示:该药配制最后药物浓度不超过7g/L。但国家中心数据库显示,部分病例未按规定操作,药液的配制浓度过高,导致急性肾功能损害。此次统计的63例急性肾功能损害病例中高浓度给药导致急性肾功能损害1例,占1.6%。  4.给药速度过快  阿昔洛韦说明书中明确提示:仅供静脉滴注,每次滴注时间要求在1小时以上。静脉滴注时宜缓慢,否则可发生肾小管内药物结晶沉淀,引起肾功能损害。但国家中心数据库显示,临床上有些病例输液速度过快,滴注时间往往不足1小时。此次统计的63例急性肾功能损害病例中给药速度过快导致急性肾功能损害1例,占1.6%。  5.配伍不合理  阿昔洛韦说明书中明确提示:与肾毒性药物合用可加重肾毒性,特别是肾功能不全者更易发生。但国家中心数据库资料显示,临床上存在阿昔洛韦和肾毒性药物合用,最终导致急性肾功能损害的情况。  此次统计的63例急性肾功能损害病例中2例合并使用肾毒性药物导致急性肾功能损害2例,占3.2%。   三、阿昔洛韦引起急性肾功能损害的发病机制  文献指出阿昔洛韦在体内代谢率很低,主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄,约45%—79%的药物以原形由尿排泄。由于本品在尿中溶解度很低,在静脉内快速或过量输注后,可引起肾小管内结晶沉淀, 致肾小管堵塞, 引起急性肾功能衰竭。  阿昔洛韦在临床使用中存在各种不合理用药情况,如超适应症使用、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌、限制进水、血容量不足、用药后无充分水化等,这些情况在很大程度上加重了阿昔洛韦不良反应的发生。   四、相关建议  (一)建议临床医生严格掌握适应症,严格选取药物的用法、用量(包括用药次数和给药途径),一定避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高,避免与其它肾毒性药物配伍使用。老年人、儿童、肾功能不全等高危、特殊人群应慎用或在监测下使用。使用过程中医护人员应仔细观测患者的肾功能损害征兆和症状,包括少尿、无尿、血尿、腰痛、腹胀、恶心、呕吐等,监测尿常规和肾功能变化,一旦发现异常应立即停药,并尽快明确诊断,及时给予对症治疗。   (二)建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗病毒药物的教育与宣传,充分告知医生其药品存在潜在风险,避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。             第十一期《药品不良反应信息通报》相关内容               阿昔洛韦与急性肾功能衰竭   阿昔洛韦,别名无环鸟苷,无环鸟嘌呤核苷等,为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药,对单纯性疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)、Ⅱ型(HSV-2)及水痘-带状疱疹病毒(VZV)均有抑制作用,是临床治疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物。  1988年至2006年5月,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关阿昔洛韦的病例报告928份。阿昔洛韦不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝功能损害、皮疹、过敏样反应等。其中有关泌尿系统损害的病例报告34份:急性肾功能衰竭22例,肾功能异常9例,肾小管损害1例,肾绞痛1例,血尿1例。在泌尿系统损害病例报告中,急性肾功能衰竭占64.71%。   一、阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭的特点  综合分析现有资料,阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭有如下特点:  1、大多数患者既往无药物过敏史,原发疾病基本为面部疱疹,生殖器疱疹等,既往体健,肝、肾功能正常;  2、各年龄均有发病,但老年人、血容量不足、有基础肾脏疾病者更易发生;  3、用药至发生血尿的时间短,可数小时或数天,最长不超过2周,以速发型为主;  4、静脉给药导致急性肾功能衰竭的可能性更大,且与药物剂量、浓度、给药速度有关;  5、发生血尿的同时,部分病例伴有肾外表现,如:腰痛、腰酸、恶心、呕吐等;  6、阿昔洛韦致急性肾功能衰竭的病理特征可表现为急性肾小管坏死或急性间质性肾炎;  7、停药,经积极治疗后大多预后良好,一般不遗留肾功能损害,仅有部分患者留有不同程度的肾功能损害,甚至危及生命。   二、阿昔洛韦引起急性肾功能衰竭的典型病例  患者,男性,49岁,因带状疱疹,给予阿昔洛韦1.0g加入500ml生理盐水静脉滴注,约1小时左右,患者无不适感觉。后外用阿昔洛韦软膏3日,发现未见好转,再次到诊所静脉滴注阿昔洛韦,给药剂量同前,在用药四分之三(约半小时左右),患者自觉腰酸,腰痛,但能忍受,继续将余下的药液滴完,整个用药时间不到40分钟。其后5、6个小时出现腹胀、无尿、腰痛。当时查血Scr 257μmol/L,尿蛋白(++)。遂急诊转入上级医院,复查肾功能Scr已上升至559μmol/L,腹部B超未见异常,血压153/96mmHg。肾区无扣痛,双下肢无浮肿,无恶心、呕吐、发热、头痛等其他不适症状。后经输液、碱化尿液处理,小便量渐增多,Scr下降到404μmol/L。   三、临床不合理用药的情况  国家药品不良反应监测中心数据库中的资料显示,临床上阿昔洛韦存在不合理使用的情况,部分急性肾衰的发生与之有关。主要表现为以下几种情况:    1、超适应症使用情况  阿昔洛韦说明书中明确提示:适用于单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘的治疗。但国家中心数据库显示,928份报告中共涉及27种用药原因,其中24种用药原因属于超适应症使用,占88.89%。  典型病例:  患者,男性,49岁,因上呼吸道感染于4月22日静脉滴注阿昔洛韦0.75克,当晚开始出现腰区疼痛。4月23日继续静脉滴注阿昔洛韦0.5克,疼痛加剧。4月24日尿常规:尿蛋白+++,红细胞0-2个,白细胞0-1个,尿量略有减少。4月25日尿量明显减少,尿常规:尿蛋白++,隐血++,RBC18个/高倍,肾功能: Scr372.1μmol/L,BUN13.11mmol/L,并出现窦性心动过缓,心率44次/分。经停用可疑药物,碱化尿液、补液、利尿等治疗后,患者于5月15日肾功能恢复正常,但心率缓慢仍持续存在,至6月6日心率仍为53次/分。   2、静脉点滴速度过快  阿昔洛韦说明书中明确提示:仅供静脉滴注,每次滴注时间要求在1小时以上。静脉滴注时宜缓慢,否则可发生肾小管内药物结晶沉淀,引起肾功能损害。但国家中心数据库显示,临床上有些病例输液速度过快,滴注时间往往不足1小时。  典型病例:  患者,男性,34岁,因生殖器疱疹给予阿昔洛韦0.25g加入5%生理盐水250ml静脉滴注, 20余分钟滴完。患者自诉站起准备离去时,突觉两侧腰部剧烈疼痛,呈刀割样,遂平卧休息10多分钟后稍好转。当晚因疼痛而无法入睡。次日就诊于医院,查BUN12.44mmol/L,Scr392μmol/L,尿常规:尿蛋白++,隐血-,B超:无异常。期间腰痛感呈晨轻暮重,无缓解。转至上一级医院查BUN12.9mmol/L,Scr470μmol/L,尿常规:尿蛋白-,急诊入院。予对症处理。   3、浓度过大  阿昔洛韦说明书中有关药液的配制明确提示:该药配制最后药物浓度不超过7g/L。但国家中心数据库显示,部分病例未按规定操作,药液的配制浓度过高,有的甚至将0.75g阿昔洛韦溶于50ml生理盐水中静脉滴注,导致急性肾衰。  典型病例:  患者,男性,37岁,因患带状疱疹,于2005年8月21日给予阿昔洛韦0.75g加入生理盐水50ml,静脉滴注。次日,用药后10分钟出现腰痛、全身不适而停止,休息半个小时后自觉好转后继续再药,用完后上述症状加重,转院,诊断为急性肾衰。   4、口服和静脉注射两种剂型联合用药  典型病例:  患者,男性,20岁,因左眼睑病毒感染于2005年7月2日在武汉一诊所静脉滴注阿昔洛韦一次(具体用法用量不详),同时口服阿昔洛韦片0.4g ,日1次、局部外用阿昔洛韦软膏及阿昔洛韦滴眼液。用药5小时后出现上腹部及腰背部疼痛,为阵发性烧灼痛,并伴有频繁剧烈恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,便意增多、黄稀便一次。停用注射和口服药物,继续使用外用和滴眼药。7月3日中午有发热(自测37.2℃)、畏寒、头昏,去医院就诊,检查尿常规:尿蛋白++、白细胞++,腹部B超提示“双肾弥漫性病变”,肾功能提示Scr384μmol/L、BUN11.1mmol/L,考虑为急性肾衰,收入肾内科,立即停用以上药物。体检:上腹部压痛(+),双肾区扣击痛(+),其他未见异常。给予相关治疗,7月7日查肾功能示:CRE 105μmol/L、BUN 4.6mmol/L,病情好转。   5、存在配伍禁忌  阿昔洛韦说明书中明确提示:与肾毒性药物合用可加重肾毒性,特别是肾功能不全者更易发生。但国家中心数据库资料显示,临床上存在阿昔洛韦和肾毒性药物合用,最终导致急性肾衰的情况。  典型病例:  患者,男性,41岁,因病毒性角膜炎,2004年5月7日给予阿昔洛韦1.0g静点;日1次,复方新诺明2片口服,日2次。后出现上腹不适,恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,小便量减少,500-600ml/天,3天。5月9日查Scr594μmol/L,BUN16.9mmol/L。5月11日行血液透析治疗1次后缓解。   四、建议  鉴于阿昔洛韦引发的急性肾功能衰竭与超出规定的适应症用药、药物剂量过大、浓度过高、给药速度过快、药物配伍不当等因素有关。故提醒临床医生要合理、规范用药,严格掌握用药,特别是静脉用药指征。老年人、孕妇、儿童等高危特殊人群应慎用或在监测下使用。用药时注意给药浓度、速度、分次给药及用药后水化治疗等问题,避免与其它肾毒性药物配伍使用,用药期间应监测尿常规和肾功能。一旦发现异常应立即停药,并尽快明确诊断,及时给予对症治疗。同时建议加强临床合理使用抗病毒药物的教育与宣传,避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。 
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