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药品不良反应信息通报(第13期)
作者:佚名
 
编者按:
  药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来,对推动我国药品不良反应监测工作,保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。以前通报所列信息均来自国家药品不良反应监测中心病例报告数据库,但是随着药品市场的全球化,药品不良反应监测也趋于国际化,其他国家的不良反应监测信息对保障我国公众用药安全也具有非常重要的作用,也是我国药品不良反应监测的重要内容之一。因此,通过信息通报的方式及时发布药品在全球的最新安全性信息,也具有积极作用。为此,我们在原有通报中增设国外信息版,未来将根据监测情况,不定期发布国外监管技术信息。
  《药品不良反应信息通报》国外信息版将介绍国外其他监管部门确认的最新安全性信息,分析安全性信息发布的背景及相关技术资料,同时参考该药品在我国临床使用情况,评估其在我国的风险/效益。发布《药品不良反应信息通报》国外信息版旨在让广大人民群众,尤其是医务工作者,全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息,降低或尽量避免严重不良反应的重复发生,从而为保障公众用药的安全筑起一道有效屏障。
          警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化
  一、背景
  美国食品药品监督管理局(FDA)于2007年5月在网站上发出通告,要求企业对所有含钆磁共振成像(MRI)造影剂(以下简称含钆造影剂)加入一个新的黑框警告。警告有严重肾功能不全的患者使用含钆造影剂有发生肾源性系统纤维化(Nephrogenic Systemic Fibrosis,NSF)的风险,此外,还警告要进行肝移植或刚刚完成肝移植的患者,或有慢性肝病的患者,如果他们存在任何程度的肾功能不全也会发生NSF。
  含钆造影剂可能诱发NSF不是最近才发现的。早在2006年1月,奥地利一项研究中报道5名NSF患者可能与使用过含钆造影剂相关[1]。随后丹麦医药管理局于2006年5月报告了25例使用含钆造影剂后发生NSF的病例,其中20例发生在丹麦,5例发生在奥地利(见上)。同年6月美国也通告了此信息。随着与含钆造影剂有关的NSF病例报告逐渐增多,多项相关研究的陆续发表,美国FDA于2006年12月更新了含钆造影剂可能会诱发NSF的信息,认为含钆造影剂与NSF有一定的相关性。英国等欧盟国家于2007年2月警告了含钆造影剂可能引起NSF的风险,并修改了含钆造影剂的说明书。
  自2006年报道含钆造影剂可能诱发NSF以来,国家药品不良反应监测中心一直对含钆造影剂引起NSF的风险保持高度关注,及时跟踪国外最新的安全性信息,并在中心网站(www.cdr.gov.cn)和《中国药物警戒》杂志等载体中刊载了相关信息及相关研究,同时密切关注我国含钆造影剂的不良反应发生情况,虽然我国目前尚未发现含钆造影剂诱发NSF的报告,但是为了广大医护人员和患者及时了解含钆造影剂可能诱发NSF的风险,保障临床用药安全,国家药品不良反应监测中心特通报此安全信息。
  二、产品基本情况
  含钆造影剂用以提高图像的对比度,使身体各部分的异常组织或患处显像。静脉注射后,主要用于头部、脊髓和身体等一般MRI造影。游离的钆具有高毒性,在体内分布于骨骼和肝脏,并可迅速导致肝脏坏死。所有的含钆造影剂都是螯合物,螯合后能改变其在体内的分布以确保图像对比强度,同时改善其毒副作用。
  与X射线增强剂不同,钆螯合物对肾脏没有毒性。因此,近年来对严重肾损伤或曾对含碘造影剂严重过敏的患者,推荐使用含钆造影剂来替代传统的放射成像用造影剂。
  在我国,含钆造影剂钆喷酸葡胺注射液(商品名:马根维显)首先于1988年获得进口批准,目前我国上市的含钆类造影剂有钆贝葡胺注射液(商品名:莫迪司)、钆双胺注射液(商品名:欧乃影)、钆喷酸葡胺注射液和钆特酸葡胺注射液(商品名:多它灵)。
  三、肾源性纤维化皮肤病/肾源性系统纤维化(NFD/NSF)
  1997年,肾源性纤维化皮肤病(Nephrogenic Fibrosing Dermopa-thy, NFD)首次在美国被发现,于2000年首次在杂志上公开发表[2]。NFD作为一种特发性皮肤病,其主要特征为:四肢皮肤变厚变硬,有时会发生在躯干部,同时伴有皮肤纤维母细胞样细胞的增生、胶原质重组及粘蛋白沉积。
  NFD较NSF具有更明显和可见的皮肤病变特征,NSF涉及到肺、肝、肌肉和心脏等器官[3]。国际肾源性纤维化皮肤病研究中心(http://www.icnfdr.org)认为,NSF这一术语比NFD更确切,它能更准确地反应目前人们对此疾病的理解。因此,在本通报中用NSF来表示NFD和NSF。
  NSF仅发生在肾功能损害的患者身上。NSF的发病时间为几天到几个星期。皮肤变化首先是发红或发黑、出现丘疹斑块,随后皮肤麻木,表皮呈现桔黄色条形纤维状。疾病诊断根据皮肤活体组织检查的特定组织学病理特征来确定:胶原束增厚且周围出现裂缝,粘蛋白沉积,纤维母细胞样细胞和弹性纤维增生而无发炎症状[4、5]。
  皮肤损害一般发生在踝关节至大腿之间,呈对称状。疾病后期,损害部位会扩展到腕关节和上臂之间。病人感到患部烧灼、瘙痒或剧烈刺痛,也可能出现手脚浮肿并呈水泡状。另外,有些患者眼睛或附近出现黄色丘疹、斑块;也曾有病例在皮肤损害前出现不明原因血压快速波动的情况。
  许多患者皮肤增厚阻碍了关节的弯曲和伸展,导致挛缩变形,严重的患者有可能不能行走,甚至手臂、手部、腿和脚关节不能活动。患者一般均呈现肌肉虚弱的症状。X射线检查显示软组织钙化,髋骨、肋骨出现深部骨痛。
  大约有5%的患者呈现出快速进展的严重发病过程。NSF引起的身体器官纤维化(损伤机体正常生理功能)可能会导致死亡,呼吸抑制或行动障碍(易引起意外摔伤,而导致骨折)所致并发症使病情进一步恶化。
  目前,对NSF尚无有效的治疗方法。物理治疗或局部、系统类固醇药物疗法都具有不确定的疗效。免疫抑制疗法是无效的[6]。血浆去除法[7]、光量子疗法[8]和镇静剂[9]对某些患者的症状有些改善。有些患者在自然条件或在肾移植恢复正常肾功能后症状得到改善[10]。
  四、含钆造影剂引起NSF/NFD的风险分析
  钆双胺(商品名:欧乃影)是第一个报道与NSF有关的含钆造影剂。目前全球有关含钆造影剂引起NSF病例报告有200多例,其中欧乃影:180例;马根维显:78例;钆氟塞胺(optiMARK):2例;莫迪斯:1例(该患者也使用过欧乃影)(英国2007年6月和美国2007年3月公布数据),其他含钆造影剂还未收到类似的报告。

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