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药物警戒快讯 2007年第18期(总第49期)
作者:佚名

内容提要

  罗氏公司警告吗替麦考酚酯致畸风险
  罗氏公司对吗替麦考酚酯引起的白质脑病进行评估
  美国FDA发布关于头孢吡肟的早期安全警示
  美国FDA发布伐伦克林的早期安全警示
  欧盟建议暂停含卡立普多的产品
  加拿大药品不良反应监测计划更名为加拿大警戒
 
 
            罗氏公司警告吗替麦考酚酯致畸风险
 
  2007年10月,罗氏公司发布了告医疗卫生人员的信,警告在妊娠期间使用吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,商品名:骁悉/CellCept)可能增加流产和先天性畸形的风险,并更新了药品说明书。
  吗替麦考酚酯是一种免疫抑制剂,可抑制淋巴细胞的增殖功能,用于预防同种异体肾脏、心脏或肝脏移植患者的器官排斥反应,多与环孢素和皮质类固醇联合使用。
  此次说明书变更是基于美国全国移植后妊娠登记处(United States National Transplantation Pregnancy Registry,NTPR)提供的数据和其他收集到的妊娠期女性全身暴露于吗替麦考酚酯的上市后数据。根据NTPR的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统,在妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠前三个月发生流产的风险和先天性畸形的风险,特别是包括兔唇和颚裂在内的外耳和其它面部畸形,以及肢体远端、心脏、食道和肾脏的畸形。
  2006年12月,NTPR公布的前瞻性研究发现,24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗期间共报告了33次妊娠,其中15次自然流产(45%),其余18次产下婴儿并成活。在这18名婴儿中,有4人出现了结构畸形(structural malformation)(22%)。
  在有关77名妇女妊娠期间全身暴露于吗替麦考酚酯的上市后数据中(从1995年到2007年),25名发生自然流产,14名婴儿或胎儿出现畸形,其中6名为耳部畸形。这些上市后数据均属于自愿报告,由此评估不良事件的发生率不一定准确。
  在临床前动物生殖毒性研究中也曾观察到类似的结构畸形。在吗替麦考酚酯的开发过程中,进行了动物生殖毒性的研究,评估了发生出生缺陷的可能性,结果表明,即使未发生母体毒性,胚胎吸收和畸形的发生率也有所增加。根据体表面积进行换算,雌性大鼠和家兔接受的吗替麦考酚酯的剂量分别相当于人类肾脏和心脏移植患者建议剂量的0.02到0.9倍。在子代大鼠中,发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在子代家兔中,发生的畸形包括心脏异位、肾异位、膈疝和脐疝。
  更新的说明书将该药的妊娠类别从C类(不能排除对胎儿产生伤害的风险)改为D类(存在对胎儿产生风险的阳性证据)。在黑框警告部分提示:“育龄女性用药者必须采取避孕措施,医生应告知女性患者,妊娠期间使用骁悉可能增加流产和先天畸形的风险”。在注意事项/妊娠部分提示:“从上市后数据和美国全国移植后妊娠登记处所提供的资料来看,骁悉对人类胎儿产生风险的阳性证据与在动物生殖毒性研究的结果相似,因此将妊娠类别改为D”。
  罗氏公司警告,治疗开始前一周,育龄女性的血清或尿妊娠试验结果应该为阴性,灵敏度至少为25mIU/mL。除非获得了阴性的妊娠试验结果,否则不得使用吗替麦考酚酯进行治疗。服用吗替麦考酚酯的育龄女性(包括青春期女性和围绝经期女性)必须接受避孕咨询服务,并且采取有效的避孕措施。在吗替麦考酚酯治疗开始前4周,患者就应严格避孕。在治疗期间和停用吗替麦考酚酯后6周内,患者应继续采取避孕措施。应告知患者吗替麦考酚酯可能降低口服避孕药中激素的血药浓度,理论上可能降低避孕药物的有效性。计划怀孕的患者不得使用吗替麦考酚酯,除非使用其他免疫抑制剂不能得到有效的治疗。
                                 (罗氏公司)
 
 
         罗氏公司对吗替麦考酚酯引起的白质脑病进行评估
 
  因收到与吗替麦考酚酯(商品名:骁悉)相关的进行性多灶性白质脑病(PML)的报告,近期罗氏公司着手对此类事件进行了评估。
  PML是一种罕见的中枢神经系统的进行性亚急性脱髓鞘病,常导致死亡或重度残疾。PML由JC病毒的活化引起,JC病毒是一种人多瘤病毒,在全球70-90%的成人体内潜伏。
  目前,骁悉的药品说明书中已包括因免疫系统过分抑制导致感染易感性增加的警告,如机会性感染、致命性感染和脓毒症。此外,在不良事件部分已声明,有证据显示使用本品的患者会频繁地发生特定类型的感染,如机会性感染,所有移植患者的感染风险均有所增加,且随总体免疫抑制负荷的增加而加大。
  罗氏公司对吗替麦考酚酯数据库进行了扩大搜索,并对文献进行了回顾。其中有10个病例被确诊为PML,7个病例疑似为PML。罗氏公司评价结果认为:由于存在使用免疫抑制剂、基础疾病和潜伏期等复杂因素,难以建立吗替麦考酚酯单药与PML的因果关系;但是,基于某些病例的时间相关性,很难排除用药可能对疾病产生促进作用。
  此外,欧洲药品管理局(EMEA)还对罗氏公司提出要求,要求罗氏公司对与使用骁悉相关的BK病毒性肾病/多瘤病毒相关性肾病进行累积回顾(BK病毒是一种与JC病毒有近缘关系的人多瘤病毒),因为EMEA在欧洲警戒(Eudravigilance)数据库中发现了潜在的安全性信号。
                                                                                                                                (罗氏公司)
 
 
          美国FDA发布关于头孢吡肟的早期安全警示
 
  2007年11月14日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了有关头孢吡肟的早期安全警示信息。
  头孢吡肟(cefepime,商品名:马斯平/Maxipime)是头孢菌素类广谱抗生素,用于治疗各种敏感菌引起的感染,属于β-内酰胺类抗生素。2007年5月《柳叶刀·传染病》杂志发表了一篇题为“头孢吡肟的疗效和安全性:系统评估和荟萃分析”的文章,提示使用头孢吡肟将导致死亡率增加(Yahav D, Paul M, Fraser A et al. Efficacy and safety of cefepime: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2007; 7: 338–48)。文章称,与其他β-内酰胺类抗生素相比,患者使用头孢吡肟导致总因死亡率(因所有原因发生的死亡率)增高(RR 1.26,95% CI 1.08-1.49),并且对于发热性嗜中性白血球减少症患者来说风险更高(RR 1.42,95% CI 1.09-1.84)。

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