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研究方向
作者:佚名
药物源头创新,常常是先导化合物或模型化合物的寻求与发掘。其中从天然产物中发现新药资源是寻求先导化合物重要的组成部分,在创新药物研究中具有不可估量的前景。天然药物化学就是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科,涉及化学成分的提取、分离、结构鉴定、结构修饰、功能及用途(生理、药理活性)、生物合成及分布等多方面内容。其研究意义体现在如下四点:① 中药现代化的基础;② 新药研制的重要生力军;③ 中药与国际接轨的体现;④ 中药生理活性的物质基础。随着现代色谱、波谱和高通量筛选技术的迅猛发展和应用,现代天然药物化学呈现如下发展特点:① 重视微量成分和水溶性成分的研究;② 采用新的药物靶点进行筛选和活性追踪分离;③ 充分利用化学研究成果进行中药的二次开发;④ 重视开辟新的天然药物资源特别是海洋生物资源。
本室在本研究领域做了大量工作,积累有丰富的经验,已形成两个稳定的研究方向:
(一) 海洋天然产物分离鉴定与研究开发
海洋生物制药,是一门新兴的综合性药物学科,其最早发祥于西方发达国家。1951年,Bergmann等开展了对海洋天然产物的研究,1967年,美国召开首次海洋药物国际学术会议,标志着海洋生物制药研究国际范围大合作的开始。之后,经历了一段曲折的发展历程,到20世纪80年代后期,由于科学技术的巨大进步,海洋生物制药已成为新兴制药工业的热点和焦点。许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国策。美、日、英、法、俄等国分别推出包括开发海洋药物在内的“海洋生物技术计划”、“海洋蓝宝石计划”、“海洋生物开发计划”等,投入巨资发展海洋生物药物,世界上一些著名的大学也相继建立了海洋药物研究机构。特别是美国在1998年2月成立了MarBEC (Marine Bioproducts Engineering Center)组织,其主要是发展生物工程技术,生产以海洋产物为基础的药品、化学品、水产品。美国NRC和NCI每年用于海洋药物研究的经费各为5000万美元,NIH的海洋药物资金已增加到11%以上,与合成药、植物药基本持平。
经过各国科学家40余年的努力,对海洋藻类、微生物、海绵、棘皮动物、腔肠动物、软体动物等药源生物进行了广泛的研究,从中分离鉴定出上万种海洋生物活性物质,已申请专利保护的超过1000种,具有多种多样的显著的药理作用,成为研制开发新药的基础。目前,已有10余种新型海洋药物进入临床试验,对其评价皆比市售药品的药理活性强、选择性高,显示出其特有的发展潜力。在海洋药物研究的方法学方面也取得一些进展,包括采用海水养殖和生物技术解决药源问题(如草苔虫的大规模养殖),超微量活性化合物的提取分离技术(如含量仅为亿分之一的草苔虫内酯单体的分离纯化),复杂化合物立体结构的解析(如具有64个手性中心的岩沙海葵毒素的立体结构鉴定)等。
我国是一个海洋大国,有18000多公里的海岸线,海区面积470多万平方公里,海水可养殖面积73万亩,其中蕴藏着丰富的天然产物资源。70年代末期以来,我国科研人员利用现代手段开展了对海洋天然产物的研究,分离鉴定了600余种新的海洋次生代谢产物,有许多具有显著的药理活性,已成为重要的开发海洋生物新药的先导化合物资源。在中医药理论指导下,应用现代提取、分离、纯化技术并配伍其它药物,研究开发的以海洋生物制成的单方药物已有22种、复方中成药152种,在临床上发挥了重要作用。
1996年,国家科技部就提出了旨在促进我国新药创新的“1035”计划,现已形成了一个较为完整的新药创制体系;同年“海洋技术”也作为第8个领域列入国家高科技研究计划,其中海洋生物技术主题将海洋天然产物筛选和海洋药物开发作为一个重要的发展方向,对海洋天然产物研究的资助力度逐年增加。但是,全国范围内目前尚未建立从事海洋天然产物发现和优化、海洋创新药物和海洋中药现代化研究开发的技术平台,研究力量分散,目前我国海洋药物研制存在的问题如下:① 总体上尚处于较低水平,一些关键性的技术问题尚未得到真正解决。② 海洋药用生物资源的利用尚有较大局限。③ 科研与生产缺乏有机结合,产业化资源投入不足,致使一大批研究成果较难转化为产业化产品,影响高效海洋生物新药的迅速发展。
本室拥有多年从事海洋药物研发工作的专业人员,已对褐藻、海星、海参、草苔虫、海兔、海葵、珠母贝等十余种海洋生物的抗肿瘤活性成分进行过系统研究,分离鉴定了200余种海洋化合物,获得活性化合物40余种,如从海星皂苷中寻找到新的微管稳定剂,从草苔虫中分离到大环内酯类超强效抗癌成分,从多种海参中分离到具有显著肿瘤新生血管抑制作用的海参皂苷。在海洋药物研究方面已发表SCI研究论文30余篇,主持和参加包括国家863计划课题在内的各类基金课题十余项,获得多项各类奖励。
海洋天然产物大多具有新颖的结构和多样的生理药理活性,特别是抗肿瘤活性,本室的研究目标是在5~10年内能够构建海洋抗肿瘤物质研究开发的3个技术体系:
1构建海洋抗肿瘤物质筛选、提取分离、结构鉴定技术体系
其着重点在于发现新的单体。欧美和日本等发达国家在海洋天然产物研究方面极为活跃,《JNP》近5年来刊登的海洋天然产物研究论文成倍增加,出于知识产权的考虑,许多更有意义的研究工作没有发表。长此以往,我国海域内海洋生物中的宝贵物质将会受到国外知识产权的保护。作为海洋大国,我国应加强海洋知识产权意识,着力解决海洋标本的重复采集、活性筛选、活性跟踪分离、化合物结构鉴定等方面的技术难题,以促使大量新的海洋来源的活性单体迅速发现。具体研究内容为:
① 利用海军潜水优势,并请当地渔民协助,每年采集中国海域(特别是南海)的海洋生物标本30份以上,采用肿瘤细胞毒模型、微管蛋白体外筛选模型、肿瘤凋亡诱导模型、肿瘤分化诱导模型、新生血管抑制模型等多种药理筛选模型进行初筛。
② 针对大环内酯、皂苷、聚醚、环肽等海洋活性成分的特点,探索行之有效的提取分离方法,建立具有广泛适用性的海洋活性成分分离流程。采取的提取分离手段包括常规的溶剂提取和超临界萃取、正反相硅胶柱层析、凝胶柱层析、DCCC、HPLC等多种先进的技术。
③ 积累大环内酯、聚醚、皂苷等复杂化合物的结构鉴定经验,寻找其结构解析规律。特别着重于手性化合物立体结构的阐明。结构鉴定包括化学沟通和波谱鉴定,主要应用FABMS, ESIMS, MS/MS等高分辨质谱,1H, 13CNMR, DEPT, DQCOSY, TOCSY, NOESY, HMQC, HMBC等高分辨2DNMR技术,以及CD, IR, UV, X-单晶衍射等波谱技术。

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